____________________________________________________________________

撰文/巫芝岳  (環球生技月刊 Vol. 101 2022-12  Cover Story -- 封面故事 -- 內文)

在全球「抗老化」熱潮下，除了西方的「再生醫學」，東方的中草藥，其實早在數百年前古人的《本草綱目》中，就記載下各項抗老化、甚至能幫助人體「再生」的功能。時至今日，在科技的發達下，這些早已存在於大自然的天然抗老配方，正逐一被科學家們發掘驗證......。

由陽明交通大學生物藥學研究所創所所長吳榮燦教授，以畢生抗老化中草藥研究為基礎所創辦的「長安醫藥集團」，是國內少數以抗老化中草藥成份為主軸，開發化學新藥的代表之一，其進度最快的慢性心衰竭新藥EH-201，已在今年完成臨床一期單劑量試驗，並將在明年進入二期階段。

因從小在龍山寺旁專賣中草藥材的「青草巷」長大，吳榮燦笑說，他對中草藥的興趣，可說是耳濡目染。經歷高雄醫學院藥學系、日本九州大學食品化學所等歷練後，吳榮燦在東京大學藥學院博士班還破了二戰後「最短時間內畢業」的紀錄。

回臺後，曾受到多間大學邀約的他，最終因緣際會選擇了陽明大學，並在1998年於校內立了全國第一個新藥研究中心。

歷經35年的研究生涯，將一輩子中草藥抗老化研究的心血，在2009年進駐陽明育成中心衍生至今成為長安醫藥集團。

座落於五股新北產業園區的長安醫藥，在2011年開始規劃設置萃取廠房，隨後也開發出再結晶技術，並在2013年中得出公斤級、高純度(99.67%)的EH-201候選藥物。

這項萃取自何首烏成分的新藥，甚至吸引到英國抗老化研究專家Leonard Guarente的目光，於2013年專程來臺與長安簽了合作意向書(MOU)。

至今算來，已有近40年中草藥抗老化研究經驗的吳榮燦，相當興奮地進一步分享，長安在2020年取得美國食品藥物管理局(FDA)和臺灣食藥署(TFDA)的新藥臨床試驗(IND)許可後，EH-201於2021年開始於臺北醫學大學附醫進行臨床一期單劑量試驗，並將於明年完成臨床二期試驗。

在中醫藥古籍中，何首烏被記載具有補血和保肝兩大功效，吳榮燦說明，其團隊首先為了瞭解為何具補血效果，進行了一系列的實驗，並逐一以科學數據證實EH-201的抗老化機制。

在小鼠實驗中，吳榮燦團隊給予17週齡大的老化小鼠服藥三個月後，觀察其心肌細胞的變化。

結果發現，未服藥的控制組小鼠，心肌中粒線體會因老化而數量減少、體積變大但功能衰退，但服藥組粒線體數量則明顯增多，心肌在顯微鏡下的型態更接近年輕小鼠。

針對EH-201的補血作用機制，吳榮燦進一步解釋，其是透過刺激細胞促紅血球生成素(erythropoietin, EPO)的分泌而得。

EPO主要的功能為控制紅血球生成，而該成分可刺激細胞自行分泌EPO，讓原先因老化而EPO分泌減少的細胞「回春」，進而讓動物全身各項功能改善。

吳榮燦表示，因此，與老化相關的各種疾病，可說都有機會透過這項機制用來改善。

除了目前首先鎖定的慢性心衰竭適應症外，長安未來也將廣泛拓展各項與老化相關的疾病應用，包括：乾眼症、化療性貧血、慢性腎衰竭、神經退化性疾病、老年黃斑部病變、慢性阻塞性肺炎(COPD)，以及老化性失眠等等。

此外，EH-201絕佳的安全性也相當受國際行家看好。吳榮燦表示，現今人工合成的EPO，已是廣為人知的藥品，在因慢性腎病或癌症治療導致的貧血中經常被應用。

「然而，這些外源注射入人體的EPO，劑量可能遠高過人體正常分泌的量，所以容易導致副作用發生，」吳榮燦說，「經由中草藥刺激『內源性』的機制，則因為細胞自行分泌量有限，不會過高所以相對非常安全。」

在另一篇2015年同樣發於《British Journal of Pharmacology》的論文，吳榮燦團隊也指出，透過活化粒線體和紅血球的表現，EH-201在神經細胞中作用時，甚至可產生「逆轉記憶受損」(reverses memory impairment)的效果。

由於機制的新穎性，吳榮燦在申請專利時，美國專利局直接核可了EH-201衍生出33種抗老化相關小分子專利，讓EH-201衍生物的創新性受到極大的智慧財產保護。

除了何首烏外，吳榮燦團隊也發現，其實還有相當多中草藥的抗老化成分，也是透過這項新穎機制作用，大增了其團隊未來開發的潛力。

吳榮燦過去曾主導過中醫古籍電子資料庫的製作，讓他以及團隊能對中草藥了解迅速得到透徹的參考資訊。

他表示，當年為了協助經濟部智財局制定出中醫藥專利審查基準，他首先建議從中醫藥古書下手，使眾多原為古字的中醫書，得已單字鍵入同一電子資料庫中，得以用關鍵詞語進行搜尋, 並與臺灣第一位中醫博士林昭庚合作，取得他所編撰的中西醫病名對照授權後，讓西醫及研究人員,得以用英文病名搜尋古中醫書的人體使用資訊。

該資料庫曾經吸引多間國際藥廠高層前來了解,，盼從中獲得新藥開發的人體使用資訊。

吳榮燦表示，在資料庫的使用上，例如輸入「糖尿病」或 「diabetes」，就會出現中醫用詞「消渴」，並列出所有典籍中曾指出哪些藥方能治療消渴，對研發者或醫師而言相當方便，他所研發的中草藥抗老化成分，也是從中篩選而出。

除了何首烏外，吳榮燦也特別強調「靈芝」的抗老化效果。長安也透過其高科技的萃取及有機栽培技術，成功推出靈芝保健品。

「目前全球已有許多研究指出，靈芝對於神經退化疾病、糖尿病、心臟病、腎臟變病、皮膚疾病及保養都具有治療效果。」

吳榮燦表示，他也將靈芝三萜類用於防止神經退化疾病的研究發表了論文，指出靈芝可促進神經細胞產生神經滋養因子，啟動細胞自噬機制，清除細胞中異常堆積的蛋白質。(Neuropharmacology, 2012)並在長安醫藥先導工廠透過無菌、溫溼度控制的環境下，以最合適的生長速率培養靈芝，可直接活菌冷凍乾燥，以冷萃就能保留中草藥的營養和有效成分。

吳榮燦也指出，他透過自身在中草藥有效成分分離純化的技術背景，已經開發出能針對各項藥材單一成分，分別以不同條件萃取的技術。

長安也在產線建立完成後，於2013年起，已成功以其他抗老化中草藥成分，開發出三項分別針對記憶力、視力，和體力開發的保健食品。

這三項經由不同中草藥的配方製成，也已經取得清真HALAL認證。目前除了在連鎖藥局實體販售外，也經由公司官網和亞馬遜(Amazon)平台行銷到全球。

近期，長安醫藥在國際化也有重要進展，有法國公司遠道而來，跟長安醫藥合作在台灣成立了該公司的研發中心， 計畫一起開發延年益壽（longevity） 相關產品 ; 有美國公司因為看好EH-201新藥臨床試驗，給予投資意願書。

年逾70，但精、氣、神都神采奕奕的吳榮燦，不僅長年在自家保健品的照護下，成了最佳的活廣告，團隊的新藥研發成果也逐年獲突破。

經歷近40年來對中醫藥抗老化的深入鑽研，如今何首烏純化物也即將邁入臨床中期，「希望在持續以臺灣為研發基地，能吸引更多國際目光，讓這項源自東方的『再生』技術的多元化產品能拓展到全世界。」吳榮燦期盼。

作為一個以中草藥為主軸的新藥開發經營團隊，長安醫藥集團在2011 年底於新北產業園區自行規劃設置高科技萃取廠房自行生產所需候選藥物， 2012 年初開始進料生產， 也開發出再結晶技術，在2013 年中得到公斤級高純度候選藥物，進入新藥開發所需委外的各種前臨床試驗，在2020 年自行研發的化學新藥已經拿到美國 FDA 及台灣 FDA 的臨床試驗許可，目前在台北醫學大學附設醫院進行一期臨床試驗，而此一由抗老化中藥提純的化學新藥，對老化的影響更成為研發的熱點，採用老化鼠所得到的心肌細胞在電子顯微鏡下的表觀改善，引起了國際大廠的注目，由於最近荷蘭心臟醫學會會長de Boer 教授發表論文(European Heart J. 2021) 強調，過半數的心衰竭病人屬於無藥可醫的心臟舒張功能異常型(HFpEF)的病人，其病理表徵與老化鼠的心臟病徵最為類似，呼籲新藥開發應該使用老化鼠來驗證，而進一步在老化鼠的放射醫學影響的研究顯示，此一候選藥物能促進心臟的粒線體在產生能量ATP 時所需的基質由脂肪酸轉由葡萄糖的使用，而美國德州大學西南醫學中心同時目前也是頂尖心臟醫學期刊 Circulation 總主編的Hill 教授，近年的研究都指出，心臟經由平衡脂肪酸及葡萄糖作為能量產生的機是未來開發心臟舒張功能異常型 (HFpEF)族群的病人的新方向，在老化鼠的研究讓此一候選藥物有機會成為無藥可醫的 HFpEF 病人之突破性療法，獲得國際創投及藥廠的注目，更獲得曾經任職武田藥廠的專家協助，邁向國際舞台。而長安醫藥也正在啟動今年(2021)開辦的證券櫃檯買賣中心戰略新版，讓國內有一個生技新藥知識經濟產業能以抗老化中藥的研發在國際舞台發光發熱.。長達三十多年對有效成分分離純化的技術背景，讓生產線有能力從一種藥材設計不同分離萃取條件，去蕪存菁的得到有效區分後，組合成保健食品或美妝品進行銷售，創造現金流以外，對國際日漸重視的植物新藥開發，也是該公司的發展目標。該公司以中草藥為主軸的核心技術平台，已可完成全程自主控管、無安全性疑慮的保健食品，並符合ISO 22000 和HACCP 國際認證。2013 年底，根據古中醫典籍記載的藥食兩用原物料，融合科研與君臣佐使概念，生產出「益智寧」、「益視寧」、「益心寧」等保健食品，並取得臺灣清真產業品質保證推廣協會 HALAL 認證。2015 年，公司設置美妝品的自動化生廠廠房，2017 年底獲得ISO22716 國際認證，開始以無菌技術生產不添加Paraben 類防腐劑的青春極潤面膜及草本精華面膜上市。西方國家對中草藥原物料的安定性、農藥和重金屬殘留等虞慮成為國際化的瓶頸，公司在研發過程中發現了靈芝為最重要的抗老化藥食兩用原物料，希望能生產出高品質的靈芝，擺脫西方對傳統藥材的偏見，來拓展國際市場。因此公司克服了包括溫溼度控制、無菌環境、無汙染培養基、無年代、無農藥、無重金屬及化學汙染等影響，產出的靈芝已獲得綠色農產品有機認證，同時也與國內釀酒公司簽訂銷售合作計畫。以靈芝為主軸的產品目前也在美國Amazon 平台進行銷售，未來將規劃在國際市場拓展及行銷。

抗老化產品無論在國內外皆為龐大且具高度需求性的市場，長安醫藥集團致力於由中草藥材中研發新藥，採用發展新藥與保健食品雙軌並進的策略，取得二者相輔相成的效益，透過科學實證的嚴謹數據，使產品在競爭激烈的市場中拓展藍海市場，除了日益穩健的國內市場之外，也已成功進入國際市場，中長期目標將提供新藥開發所需的最上游技術，以國際研發聯盟方式，進入國際新藥開發舞台，開拓西方現有藥物無法滿足的醫藥市場，發展出得以永續經營的綠色健康知識經濟產業。

農業生技產業季刊 第六十八期

連結：http://www.biotaiwan.org.tw/mag/image_doc/68/09抗老化中草藥新藥研發與保健食品-.pdf